Ffynhonnell: Medical Micro

Ar ôl yr achosion o COVID-19, cymeradwywyd dau frechlyn mRNA yn gyflym i'w marchnata, sydd wedi denu mwy o sylw at ddatblygiad cyffuriau asid niwclëig.Yn ystod y blynyddoedd diwethaf, mae nifer o gyffuriau asid niwclëig sydd â'r potensial i ddod yn gyffuriau ysgubol wedi cyhoeddi data clinigol, sy'n ymdrin â chlefydau'r galon a metabolaidd, afiechydon yr afu, ac amrywiaeth o afiechydon prin.Disgwylir i gyffuriau asid niwcleig ddod yn gyffuriau moleciwl bach nesaf a chyffuriau gwrthgyrff.Y trydydd math mwyaf o gyffur.

Categori cyffuriau asid niwcleig

Mae asid niwcleig yn gyfansoddyn macromoleciwlaidd biolegol a ffurfiwyd gan bolymereiddio llawer o niwcleotidau, ac mae'n un o sylweddau mwyaf sylfaenol bywyd.Mae cyffuriau asid niwcleig yn amrywiaeth o oligoribonucleotides (RNA) neu oligodeoxyribonucleotides (DNA) gyda swyddogaethau gwahanol, a all weithredu'n uniongyrchol ar enynnau targed sy'n achosi afiechyd neu mRNAs targed i drin afiechydon ar y lefel genynnau Rôl.

▲ Y broses synthesis o DNA i RNA i brotein (Ffynhonnell delwedd: bing)

Ar hyn o bryd, mae'r prif gyffuriau asid niwclëig yn cynnwys asid niwclëig antisense (ASO), RNA ymyrryd bach (siRNA), microRNA (miRNA), RNA actifadu bach (saRNA), RNA negesydd (mRNA), atamer, a ribozyme., Cyffuriau cyfun asid niwclëig gwrthgyrff (ARC), ac ati.

Yn ogystal â mRNA, mae ymchwil a datblygiad cyffuriau asid niwclëig eraill hefyd wedi cael mwy o sylw yn y blynyddoedd diwethaf.Yn 2018, cymeradwywyd cyffur siRNA cyntaf y byd (Patisiran), a hwn oedd y cyffur asid niwclëig cyntaf i ddefnyddio'r system gyflenwi LNP.Yn y blynyddoedd diwethaf, mae cyflymder marchnad cyffuriau asid niwclëig hefyd wedi cyflymu.Yn 2018-2020 yn unig, mae 4 cyffur siRNA, cymeradwywyd tri chyffur ASO (FDA ac EMA).Yn ogystal, mae gan Aptamer, miRNA a meysydd eraill lawer o gyffuriau yn y cam clinigol.

Manteision a heriau cyffuriau asid niwclëig

Ers y 1980au, mae ymchwil a datblygu cyffuriau newydd yn seiliedig ar darged wedi ehangu'n raddol, a darganfuwyd nifer fawr o gyffuriau newydd;mae cyffuriau cemegol moleciwlaidd bach traddodiadol a chyffuriau gwrthgyrff yn cael effeithiau ffarmacolegol trwy eu rhwymo i broteinau targed.Gall y proteinau targed fod yn Ensymau, derbynyddion, sianeli ïon, ac ati.

Er bod gan gyffuriau moleciwlaidd bach fanteision cynhyrchu hawdd, gweinyddiaeth lafar, gwell priodweddau ffarmacocinetig, a llwybr hawdd trwy gellbilenni, mae addasrwydd y targed yn effeithio ar eu datblygiad (ac a oes gan y protein targed y strwythur poced a'r maint priodol)., Dyfnder, polaredd, ac ati);yn ôl erthygl yn Nature2018, dim ond 3,000 o'r ~20,000 o broteinau sydd wedi'u hamgodio gan y genom dynol all fod yn feddyginiaethau, a dim ond 700 sydd â chyffuriau cyfatebol wedi'u datblygu (mewn cemegau moleciwl bach yn bennaf).

Mantais fwyaf cyffuriau asid niwclëig yw mai dim ond trwy newid dilyniant sylfaen yr asid niwclëig y gellir datblygu gwahanol gyffuriau.O'i gymharu â chyffuriau sy'n gweithio ar y lefel brotein traddodiadol, mae ei broses ddatblygu yn syml, yn effeithlon ac yn benodol yn fiolegol;o'i gymharu â thriniaeth genomig ar lefel DNA, nid oes gan gyffuriau asid niwclëig unrhyw risg o integreiddio genynnau ac maent yn fwy hyblyg ar adeg y driniaeth.Gellir atal y feddyginiaeth pan nad oes angen triniaeth.

Mae gan gyffuriau asid niwcleig fanteision amlwg megis penodoldeb uchel, effeithlonrwydd uchel ac effaith hirdymor.Fodd bynnag, gyda llawer o fanteision a datblygiad cyflym, mae cyffuriau asid niwclëig hefyd yn wynebu heriau amrywiol.

Un yw addasiad RNA i wella sefydlogrwydd cyffuriau asid niwclëig a lleihau imiwnogenigrwydd.

Yr ail yw datblygu cludwyr i sicrhau sefydlogrwydd RNA yn ystod y broses trosglwyddo asid niwclëig a chyffuriau asid niwclëig i gyrraedd celloedd targed / organau targed;

Y trydydd yw gwella'r system cyflenwi cyffuriau.Sut i wella'r system cyflenwi cyffuriau i gyflawni'r un effaith gyda dosau isel.

Addasiad cemegol o gyffuriau asid niwclëig

Mae angen i gyffuriau asid niwclëig alldarddol oresgyn nifer o rwystrau er mwyn mynd i mewn i'r corff i chwarae rôl.Mae'r rhwystrau hyn hefyd wedi achosi anawsterau wrth ddatblygu cyffuriau asid niwclëig.Fodd bynnag, gyda datblygiad technolegau newydd, mae rhai o'r problemau eisoes wedi'u datrys trwy addasu cemegol.Ac mae'r datblygiad arloesol mewn technoleg system gyflenwi wedi chwarae rhan hanfodol yn natblygiad cyffuriau asid niwclëig.

Gall addasu cemegol wella gallu cyffuriau RNA i wrthsefyll diraddio gan endonucleases mewndarddol ac eginiwcleasau, a gwella effeithiolrwydd cyffuriau yn fawr.Ar gyfer cyffuriau siRNA, gall addasu cemegol hefyd wella detholusrwydd eu llinynnau antisense i leihau gweithgaredd RNAi oddi ar y targed, a newid priodweddau ffisegol a chemegol i wella galluoedd cyflenwi.

1. Addasiad cemegol o siwgr

Yng nghyfnod cynnar datblygiad cyffuriau asid niwclëig, roedd llawer o gyfansoddion asid niwclëig yn arddangos gweithgaredd biolegol da in vitro, ond gostyngwyd eu gweithgaredd in vivo yn fawr neu fe'i collwyd yn llwyr.Y prif reswm yw bod asidau niwclëig heb eu haddasu yn cael eu torri i lawr yn hawdd gan ensymau neu sylweddau mewndarddol eraill yn y corff.Mae'r addasiad cemegol o siwgr yn bennaf yn cynnwys addasu'r hydroxyl 2-sefyllfa (2'OH) o siwgr i methoxy (2'OMe), fflworin (F) neu (2'MOE).Gall yr addasiadau hyn gynyddu gweithgaredd a detholusrwydd yn llwyddiannus, lleihau effeithiau oddi ar y targed, a lleihau sgîl-effeithiau.

▲ Addasiad cemegol o siwgr (ffynhonnell llun: cyfeiriad 4)

2. asid ffosfforig addasu sgerbwd

Yr addasiad cemegol mwyaf cyffredin o asgwrn cefn ffosffad yw ffosfforothioate, hynny yw, mae ocsigen di-bontio yn asgwrn cefn ffosffad y niwcleotid yn cael ei ddisodli â sylffwr (addasiad PS).Gall yr addasiad PS wrthsefyll diraddiad niwcleasau a gwella rhyngweithiad cyffuriau asid niwclëig a phroteinau plasma.Capasiti rhwymo, lleihau cyfradd clirio arennol a chynyddu hanner oes.

▲ Trawsnewid ffosfforothioad (ffynhonnell llun: cyfeiriad 4)

Er y gall PS leihau affinedd asidau niwclëig a genynnau targed, mae addasiad PS yn fwy hydroffobig a sefydlog, felly mae'n dal i fod yn addasiad pwysig wrth ymyrryd ag asidau niwclëig bach ac asidau niwclëig antisense.

3. Addasu'r cylch o ribos pum aelod

Gelwir addasu'r cylch pum-aelod o ribose yn addasiad cemegol trydydd cenhedlaeth, gan gynnwys asid niwclëig wedi'i gloi ag asid niwclëig BNAs, PNA asid niwclëig peptid, PMO morpholino oligonucleotide phosphorodiamide, gall yr addasiadau hyn wella ymhellach cyffuriau asid niwclëig ymwrthedd i niwcleasau, affinedd gwell, affinedd gwell.

4. addasiadau cemegol eraill

Mewn ymateb i anghenion gwahanol cyffuriau asid niwclëig, mae ymchwilwyr fel arfer yn gwneud addasiadau a thrawsnewidiadau ar seiliau a chadwyni niwcleotid i gynyddu sefydlogrwydd cyffuriau asid niwclëig.

Hyd yn hyn, mae'r holl gyffuriau sy'n targedu RNA a gymeradwywyd gan yr FDA yn analogau RNA wedi'u peiriannu'n gemegol, gan gefnogi defnyddioldeb addasu cemegol.Mae oligonucleotidau un edefyn ar gyfer categorïau addasu cemegol penodol yn wahanol mewn dilyniant yn unig, ond mae gan bob un ohonynt briodweddau ffisegol a chemegol tebyg, ac felly mae ganddynt briodweddau ffarmacocineteg a biolegol cyffredin.

Dosbarthu a rhoi cyffuriau asid niwclëig

Mae cyffuriau asid niwclëig sy'n dibynnu'n llwyr ar addasu cemegol yn dal i gael eu diraddio'n gyflym yn gyflym yn y cylchrediad gwaed, nid ydynt yn hawdd eu cronni yn y meinweoedd targed, ac nid ydynt yn hawdd treiddio'r gellbilen darged yn effeithiol i gyrraedd y safle gweithredu yn y cytoplasm.Felly, mae angen pŵer y system gyflenwi.

Ar hyn o bryd, mae fectorau cyffuriau asid niwclëig yn cael eu rhannu'n bennaf yn fectorau firaol ac anfeirysol.Mae'r cyntaf yn cynnwys firws sy'n gysylltiedig ag adenofirws (AAV), lentivirus, adenofirws a retrovirus, ac ati. Mae'r rhain yn cynnwys cludwyr lipid, fesiglau ac ati.O safbwynt cyffuriau wedi'u marchnata, mae fectorau firaol a chludwyr lipid yn fwy aeddfed wrth gyflwyno cyffuriau mRNA, tra bod cyffuriau asid niwclëig bach yn defnyddio mwy o gludwyr neu lwyfannau technoleg megis liposomau neu GalNAc.

Hyd yn hyn, mae'r rhan fwyaf o therapïau niwcleotid, gan gynnwys bron pob cyffur asid niwclëig cymeradwy, wedi'u gweinyddu'n lleol, fel y llygaid, llinyn asgwrn y cefn a'r afu.Mae niwcleotidau fel arfer yn bolyanionau hydroffilig mawr, ac mae'r eiddo hwn yn golygu na allant fynd trwy'r bilen plasma yn hawdd.Ar yr un pryd, fel arfer ni all cyffuriau therapiwtig sy'n seiliedig ar oligonucleotide groesi'r rhwystr gwaed-ymennydd (BBB), felly danfoniad i'r system nerfol ganolog (CNS) yw'r her nesaf ar gyfer cyffuriau asid niwclëig.

Mae'n werth nodi bod dylunio dilyniant asid niwclëig ac addasu asid niwclëig yn ffocws sylw ymchwilwyr yn y maes ar hyn o bryd.Ar gyfer addasu cemegol, asid niwclëig a addaswyd yn gemegol, dylunio neu welliant dilyniant asid niwclëig annaturiol, cyfansoddiad asid niwclëig, adeiladu fector, dulliau synthesis asid niwclëig, ac ati Mae pynciau technegol yn bynciau cais patent yn gyffredinol.

Cymerwch y coronafirws newydd fel enghraifft.Gan fod ei RNA yn sylwedd sy'n bodoli ar ffurf naturiol ei natur, ni ellir rhoi patent i “RNA y coronafirws newydd” ei hun.Fodd bynnag, os yw ymchwilydd gwyddonol yn ynysu neu'n tynnu RNA neu ddarnau nad ydynt yn hysbys mewn technoleg o'r coronafirws newydd am y tro cyntaf ac yn ei gymhwyso (er enghraifft, ei drawsnewid yn frechlyn), yna gellir rhoi hawliau patent i'r asid niwclëig a'r brechlyn yn unol â'r gyfraith.Yn ogystal, mae'r moleciwlau asid niwclëig wedi'u syntheseiddio'n artiffisial wrth ymchwilio i'r coronafirws newydd, fel paent preimio, stilwyr, sgRNA, fectorau, ac ati, i gyd yn wrthrychau patent.

Sylwadau i gloi

Yn wahanol i fecanwaith cyffuriau cemegol moleciwl bach traddodiadol a chyffuriau gwrthgyrff, gall cyffuriau asid niwclëig ymestyn darganfod cyffuriau i'r lefel genetig cyn proteinau.Rhagwelir, gydag ehangu parhaus yr arwyddion a gwelliant parhaus technolegau cyflenwi ac addasu, y bydd cyffuriau asid niwclëig yn poblogeiddio mwy o gleifion â chlefydau ac yn dod yn ddosbarth arall o gynhyrchion ffrwydrol ar ôl cyffuriau cemegol moleciwl bach a chyffuriau gwrthgyrff.

Deunyddiau cyfeirio:

1.http://xueshu.baidu.com/usercenter/paper/show?paperid=e28268d4b63ddb3b22270ea1763b2892&site=xueshu_se

2.https://www.biospace.com/article/releases/wave-life-sciences-announces-initiation-of-dosing-in-phase-1b-2a-focus-c9-clinical-trial-of-wve-004-in-amyotrophic-lateral-sclerosis-and-frontia/mporal-dement

3. Liu Xi, Sun Fang, Tao Qichang;Meistr Doethineb.“Dadansoddiad o ba mor batent yw cyffuriau asid niwclëig”

4. CICC: cyffuriau asid niwclëig, mae'r amser wedi dod

Cynhyrchion Cysylltiedig:

Pecyn Cell Uniongyrchol RT-qPCR

Pecyn PCR Uniongyrchol Cynffon Llygoden

Pecyn PCR Uniongyrchol Meinwe Anifeiliaid