Gyda datblygiad parhaus technoleg bioleg moleciwlaidd, mae'r berthynas rhwng treigladau genynnau a diffygion a chlefydau wedi ennill dealltwriaeth fwy a mwy manwl.Mae asidau niwcleig wedi denu llawer o sylw oherwydd eu potensial mawr i'w defnyddio wrth wneud diagnosis a thrin afiechydon.Mae cyffuriau asid niwcleig yn cyfeirio at ddarnau DNA neu RNA wedi'u syntheseiddio'n artiffisial â swyddogaethau trin clefydau.Gall cyffuriau o'r fath weithredu'n uniongyrchol ar enynnau targed sy'n achosi afiechyd neu mRNAs targed sy'n achosi afiechyd, a chwarae rhan mewn trin afiechydon ar lefel genynnau.O'u cymharu â chyffuriau moleciwl bach traddodiadol a chyffuriau gwrthgyrff, gall cyffuriau asid niwclëig reoleiddio mynegiant genynnau sy'n achosi afiechyd o'r gwraidd, ac mae ganddynt nodweddion "trin y symptomau a gwella'r achos gwraidd".Mae gan gyffuriau asid niwcleig hefyd fanteision amlwg megis effeithlonrwydd uchel, gwenwyndra isel, a phenodoldeb uchel.Ers lansio'r cyffur asid niwclëig cyntaf sodiwm fomivirsen ym 1998, mae llawer o gyffuriau asid niwclëig wedi'u cymeradwyo ar gyfer triniaeth glinigol.

Mae'r cyffuriau asid niwclëig sydd ar y farchnad fyd-eang ar hyn o bryd yn cynnwys asid niwclëig antisense (ASO), RNA ymyrraeth fach (siRNA), ac aptamers asid niwclëig yn bennaf.Ac eithrio aptamers asid niwclëig (a all fod yn fwy na 30 niwcleotidau), mae cyffuriau asid niwclëig fel arfer yn oligonucleotidau sy'n cynnwys 12 i 30 niwcleotidau, a elwir hefyd yn gyffuriau oligonucleotid.Yn ogystal, mae miRNAs, ribosymiau a deocsiribozymes hefyd wedi dangos gwerth datblygu gwych wrth drin afiechydon amrywiol.Mae cyffuriau asid niwcleig wedi dod yn un o'r meysydd mwyaf addawol ym maes ymchwil a datblygu biofeddygaeth heddiw.

Enghreifftiau o gyffuriau asid niwclëig cymeradwy

Asid niwclëig antisense

Mae technoleg Antisense yn dechnoleg datblygu cyffuriau newydd sy'n seiliedig ar yr egwyddor o ategu sylfaen Watson-Crick, gan ddefnyddio darnau DNA neu RNA cyflenwol penodol wedi'u syntheseiddio'n artiffisial neu eu syntheseiddio gan yr organeb i reoleiddio mynegiant genynnau targed yn benodol.Mae gan yr asid niwclëig antisense ddilyniant bas sy'n ategu'r RNA targed a gall rwymo'n benodol iddo.Yn gyffredinol, mae asidau niwclëig antisense yn cynnwys DNA antisense, RNA antisense a ribosymau.Yn eu plith, oherwydd nodweddion sefydlogrwydd uchel a chost isel DNA antisense, mae DNA antisense mewn safle blaenllaw yn yr ymchwil gyfredol a chymhwyso cyffuriau asid niwclëig antisense.

Datblygwyd sodiwm Fomivirsen (enw masnach Vitravene) gan Ionis Novartis.Ym mis Awst 1998, cymeradwyodd yr FDA ef ar gyfer trin retinitis cytomegalovirws mewn cleifion imiwno-gyfaddawd (cleifion AIDS yn bennaf), gan ddod y cyffur asid niwclëig cyntaf i gael ei farchnata.Mae Fomivirsen yn atal mynegiant protein rhannol o CMV trwy rwymo i mRNA penodol (IE2), a thrwy hynny reoleiddio mynegiant genynnau firaol i gyflawni effeithiau therapiwtig.Fodd bynnag, oherwydd ymddangosiad therapi antiretroviral effeithlonrwydd uchel, sydd wedi lleihau nifer y cleifion yn fawr, yn 2002 a 2006, canslodd Novartis awdurdodiad marchnad cyffuriau Fomivirsen yn Ewrop a'r Unol Daleithiau yn y drefn honno, ac mae'r cynnyrch wedi'i atal o'r farchnad.

Mae sodiwm Mipomersen (enw masnach Kynamro) yn gyffur ASO a ddatblygwyd gan y cwmni Ffrengig Genzyme.Ym mis Ionawr 2013, cymeradwyodd yr FDA ef ar gyfer trin hypercholesterolemia teuluol homosygaidd.Mae Mipomersen yn atal mynegiant protein ApoB-100 (apolipoprotein) trwy rwymo i ApoB-100mRNA, a thrwy hynny leihau'n sylweddol colesterol lipoprotein dwysedd isel dynol, lipoprotein dwysedd isel a dangosyddion eraill, ond oherwydd sgîl-effeithiau megis gwenwyndra afu, Rhagfyr 13, 2012 Ar yr un diwrnod, gwrthododd y cais am drwydded ar gyfer gwerthu'r cyffur EMA yn sylweddol.

Ym mis Medi 2016, cymeradwywyd Eteplirsen (enw masnach Exon 51) a ddatblygwyd gan Sarepta ar gyfer trin nychdod cyhyrol Duchenne (DMD) gan yr FDA.Fel arfer ni all cleifion DMD fynegi protein gwrth-atroffig swyddogaethol oherwydd mwtaniadau yn y genyn DMD yn y corff.Mae Eteplirsen yn rhwymo'n benodol i exon 51 o'r RNA cyn-negesydd (Cyn-mRNA) o'r protein, yn tynnu exon 51, ac yn adfer rhai genynnau i lawr yr afon Mynegiant arferol, trawsgrifio a chyfieithu i gael rhan o dystroffin, er mwyn cyflawni'r effaith therapiwtig.

Mae Nusinersen yn gyffur ASO a ddatblygwyd gan Spinraza ar gyfer trin atroffi cyhyrol y cefn ac fe'i cymeradwywyd gan yr FDA ar Ragfyr 23, 2016. Yn 2018, cymeradwywyd Inotesen a ddatblygwyd gan Tegsedi ar gyfer trin amyloidosis transthyretin etifeddol oedolion gan yr FDA.Yn 2019, cymeradwywyd Golodirsen, a ddatblygwyd gan Sarepta ar gyfer trin nychdod cyhyrol Duchenne, gan yr FDA.Mae ganddo'r un mecanwaith gweithredu ag Eteplirsen, ac mae ei safle gweithredu yn dod yn exon 53. Yn yr un flwyddyn, cymeradwywyd Volanesorsen, a ddatblygwyd ar y cyd gan Ionisand Akcea ar gyfer trin hyperchylomicronemia teuluol, gan yr Asiantaeth Meddyginiaethau Ewropeaidd (EMA).Mae Volanesorsen yn rheoleiddio metaboledd triglyserid trwy atal cynhyrchu apolipoprotein C-Ⅲ, ond mae ganddo hefyd sgîl-effaith gostwng lefelau platennau.

Mae defibrotide yn gymysgedd oligonucleotid gyda phriodweddau plasmin a ddatblygwyd gan Jazz.Mae'n cynnwys 90% DNA un llinyn a 10% DNA llinyn dwbl.Fe'i cymeradwywyd gan yr EMA yn 2013 ac fe'i cymeradwywyd wedi hynny gan yr FDA ar gyfer trin gwythiennau hepatig difrifol.Clefyd occlusive.Gall defibrotide gynyddu gweithgaredd plasmin, cynyddu'r actifydd plasminogen, hyrwyddo uwch-reoleiddio thrombomodulin, a lleihau mynegiant ffactor von Willebrand ac atalyddion actifadu plasminogen i gyflawni effeithiau therapiwtig

siRNA     

Mae siRNA yn ddarn bach o RNA gyda hyd a dilyniant penodol a gynhyrchir trwy dorri'r RNA targed.Gall y siRNAs hyn yn benodol achosi diraddio mRNA targed a chyflawni effeithiau tawelu genynnau.O'i gymharu â chyffuriau moleciwl bach cemegol, mae gan effaith distewi genynnau cyffuriau siRNA benodolrwydd ac effeithlonrwydd uchel.

Ar Awst 11, 2018, cymeradwywyd y patisiran cyffur siRNA cyntaf (enw masnach Onpattro) gan yr FDA a'i lansio'n swyddogol.Dyma un o'r prif gerrig milltir yn hanes datblygiad technoleg ymyrraeth RNA.Datblygwyd Patisiran ar y cyd gan Alnylam a Genzyme, is-gwmni o Sanofi.Mae'n gyffur siRNA ar gyfer trin amyloidosis etifeddol trwy gyfrwng thyrocsin.Yn 2019, cymeradwywyd givosiran (enw masnach Givlaari) gan yr FDA fel yr ail gyffur siRNA ar gyfer trin porffyria hepatig acíwt mewn oedolion.Yn 2020, datblygodd Alnylam gyffur math I sylfaenol ar gyfer trin plant ac oedolion.Cymeradwywyd Lumasiran ag oxaluria uchel gan yr FDA.Ym mis Rhagfyr 2020, cymeradwywyd Inclisiran, a ddatblygwyd ar y cyd gan Novartis ac Alnylam ar gyfer trin hypercholesterolemia oedolion neu ddyslipidemia cymysg, gan yr EMA.

Aptamer

Mae aptamers asid niwclëig yn oligonucleotidau sy'n gallu rhwymo i amrywiaeth o foleciwlau targed megis moleciwlau organig bach, DNA, RNA, polypeptidau neu broteinau ag affinedd a phenodoldeb uchel.O'i gymharu â gwrthgyrff, mae gan aptamers asid niwclëig nodweddion synthesis syml, cost is ac ystod eang o dargedau, ac mae ganddynt botensial ehangach ar gyfer cymhwyso cyffuriau wrth ddiagnosio, trin ac atal clefydau.

Pegaptanib yw'r cyffur aptamer asid niwclëig cyntaf a ddatblygwyd gan Valeant ar gyfer trin dirywiad macwlaidd gwlyb sy'n gysylltiedig ag oedran ac fe'i cymeradwywyd gan yr FDA yn 2004. Yn dilyn hynny, fe'i cymeradwywyd gan EMA a PMDA ym mis Ionawr 2006 a mis Gorffennaf 2008 ac aeth ar y farchnad.Mae Pegaptanib yn atal angiogenesis trwy gyfuniad o strwythur gofodol a ffactor twf endothelaidd fasgwlaidd i gyflawni effeithiau therapiwtig.Ers hynny, mae wedi dod ar draws cystadleuaeth gan gyffuriau tebyg Lucentis, ac mae ei gyfran o'r farchnad wedi gostwng yn sylweddol.

Mae cyffuriau asid niwcleig wedi dod yn fan poeth yn y farchnad cyffuriau clinigol a chyffuriau newydd oherwydd eu heffaith iachaol ryfeddol a'u cylch datblygu byr.Fel cyffur sy'n dod i'r amlwg, mae'n wynebu heriau wrth wynebu cyfleoedd.Oherwydd ei nodweddion alldarddol, mae penodoldeb, sefydlogrwydd a chyflwyniad effeithiol asidau niwclëig wedi dod yn brif feini prawf ar gyfer barnu a all oligonucleotides ddod yn gyffuriau asid niwclëig hynod effeithiol.Mae effeithiau oddi ar y targed bob amser wedi bod yn bwynt allweddol o gyffuriau asid niwclëig na ellir eu hanwybyddu.Fodd bynnag, gall cyffuriau asid niwclëig effeithio ar fynegiant genynnau sy'n achosi afiechyd o'r gwraidd, a gallant gyflawni penodoldeb dilyniant ar y lefel sylfaen sengl, sydd â nodweddion "trin yr achos gwraidd a thrin y symptomau".Yn wyneb amrywioldeb clefydau mwy a mwy, dim ond triniaeth enetig all gyflawni canlyniadau parhaol.Gyda gwelliant parhaus, perffeithrwydd a chynnydd technolegau cysylltiedig, bydd cyffuriau asid niwclëig a gynrychiolir gan asidau niwclëig antisense, siRNA, ac aptamers asid niwclëig yn sicr o gychwyn ton newydd mewn trin clefydau a'r diwydiant fferyllol.

Rcyfeiriadau:

[1] Liu Shaojin, Feng Xuejiao, Wang Junshu, Xiao Zhengqiang, Cheng Pingsheng.Dadansoddiad marchnad o gyffuriau asid niwclëig yn fy ngwlad a gwrthfesurau[J].Chinese Journal of Biological Engineering, 2021, 41(07): 99-109.

[2] Chen Wenfei, Wu Fuhua, Zhang Zhirong, Sul Xun.Cynnydd ymchwil mewn ffarmacoleg cyffuriau asid niwclëig wedi'u marchnata[J].Chinese Journal of Pharmaceuticals, 2020, 51(12): 1487-1496.

[3] Wang Mehefin, Wang Lan, Lu Jiazhen, Huang Zhen.Dadansoddiad o effeithiolrwydd a chynnydd ymchwil cyffuriau asid niwclëig wedi'u marchnata[J].Cyfnodolyn Cyffuriau Newydd Tsieineaidd, 2019, 28(18): 2217-2224.

Am yr awdur: Ar hyn o bryd mae Sha Luo, gweithiwr ymchwil a datblygu meddygaeth Tsieineaidd, yn gweithio i gwmni ymchwil a datblygu cyffuriau domestig mawr, ac mae wedi ymrwymo i ymchwil a datblygu meddyginiaethau Tsieineaidd newydd.

Cynhyrchion cysylltiedig:

Pecyn Cell Uniongyrchol RT-qPCR